INTRODUZIONE

I FANS sono tra i farmaci più utilizzati al mondo per alleviare il dolore, ridurre l’infiammazione, la temperatura corporea in caso di febbre. Infatti è una categoria che comprende numerosissimi principi attivi diversi tra loro ma con caratteristiche farmacologiche comuni: in quanto agiscono inibendo l’enzima della CICLOSSIGENASI (COX) deputata alla trasformazione dell’Acido Arachidonico in Prostaglandine, i responsabili dell’infiammazione, dell’aumento della temperatura e della percezione del dolore.

Le COX interessate in questo processo sono essenzialmente due:

La COX-1 espressa in tutti i tipi di tessuti dell’organismo

La COX-2 indotta in presenza di uno stato infiammatorio.

Pertanto si distinguono:

  1. FANS non selettivi che inibiscono sia la COX-1 che la COX-2 :

Acido Acetilsalicilico(Aspirina)

Naprossene,

Ibuprofene

Diclofenac

Nimesulide

Ketoprofene

Indometacina

Ketorolac

Piroxicam

Meloxicam

Dexketoprofene.

  1. FANS attivi quasi esclusivamente sulla COX-2:

Celecoxib

Etoricoxib

Firocoxib

Mavacoxib

Robenacoxib.

Inoltre possono essere classificati in base alla struttura chimica in 5 gruppi

        1. Salicilati come Acido Acetilsalicilico
        2. Acidi Arilalcanoici suddivisi in Arilacetici quali Diclofenac, Ketorolac ed Arilpropionici come Ibuprofene, Ketoprofene, Naprossene
        3. Acidi Fenamici come Ac. Mefenamico,Ac. flufenamico
        4. Oxicam come Piroxicam, Meloxicam
        5. Pirazolonici come Fenilbutazone, Ossifenilbutazone

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI DA IPERSENSIBILITÀ A FANS

Le reazioni da ipersensibilità a FANS come per tutti gli altri farmaci sono classificate in Reazioni da ipersensibilità allergica o immunomediata (IgE/non IgE ) e non allergiche o non immunomediate.

Per quanto riguarda i FANS, con il termine di “reazioni da ipersensibilità selettiva” si intendono i casi in cui la manifestazione è scatenata da uno specifico o una specifica classe di FANS con buona tollerabilità delle altre classi.

Vi sono due fenotipi ben distinti di reazioni di ipersensibilità a FANS immunologicamente mediate:

  1. Reazione da ipersensibilità immediata (orticaria ,angioedema, anafilassi) selettivamente indotte da un FANS (SNIUAA): avviene da 1 a 6 ore dopo l’assunzione del farmaco, probabilmente dovuta a un meccanismo IgE- mediato
  2. Reazione da ipersensibilità ritardata indotta selettivamente da un FANS (SNIDR): avviene 24-48 ore dopo l’assunzione del farmaco, verosimilmente mediata da una specifica risposta T-cellulare

Il termine“reazione da ipersensibilità crociata” è usato quando le manifestazioni cliniche sono scatenate da più di una sottoclasse di FANS, in questo caso la patogenesi è farmacologica sono e sono anche definite come non immunologicamente mediate

Sono noti 3 fenotipi di reazioni da ipersensibilità crociata a FANS:

  1. Patologie respiratorie esacerbate dai FANS (NERD): si manifestano con ostruzione bronchiale, dispnea, congestione nasale/rinorrea in pazienti con una patologia respiratoria cronica di base (asma, rinosinusite, poliposi nasale)
  2. Patologie cutanee esacerbate dai FANS (NECD): si manifestano con comparsa di orticaria e/o angioedema in pazienti con una storia di orticaria cronica spontanea.
  3. Orticaria\Angioedema indotta da FANS (NIUA): si manifesta con pomfi e/o angioedema in soggetti sani

DIAGNOSI

La raccolta dell’anamnesi risulta di fondamentale importanza con particolare riguardo alla descrizione dei sintomi, tempistica di insorgenza, dose, modalità e motivazione dell’assunzione, individuazione del farmaco/i coinvolti nella reazione.
Inoltre risulta fondamentale indagare se nella storia sono presenti altre manifestazioni di intolleranza a FANS o ad altri farmaci; se tollera altri FANS sia prima che dopo l’avvenuta reazione, la presenza di malattie croniche concomitanti (asma, sinusite, poliposi nasale e orticaria/angioedema).

TEST DI PROVOCAZIONE/ TOLLERANZA

Il test di provocazione orale deve essere effettuato da personale esperto in ambiente (setting) ospedaliero per il rischio di eventuali reazioni anche gravi durante l’esecuzione.

Si testa:

1. il farmaco responsabile per confermarne la responsabilità (gold standard), in quei soggetti a basso rischio per storia dubbia o sintomatologia lieve.

2. altro antinfiammatorio appartenente allo stesso gruppo per confermare o escludere la cross-reattività

3. farmaco alternativo, appartenente ad altro gruppo per confermare la tolleranza o non a quest’ultimo

Il test di provocazione con farmaco responsabile non è raccomandato in caso di : reazioni severe ritardate, pregressa anafilassi, patologie croniche quali asma bronchiale, orticaria/angioedema non controllate.

Il Test di Tolleranza nei soggetti affetti da asma bronchiale viene generalmente effettuato con PARACETAMOLO o un inibitore della COX-2, a causa della possibile esacerbazione della sintomatologia respiratoria comune ai FANS anti COX-1..

TEST CUTANEI

Il test cutaneo con FANS ha uno scarso Valore Predittivo Negativo (VPN) per la maggior parte dei FANS.

TEST IN VITRO

BAT (Test di Attivazione Basofili) sensibile ma poco specifico e soprattutto scarsamente diffuso sul territorio nazionale

LTT (Test di Trasformazione Linfocitario) scarsamente utilizzato e validato.

TRIPTASI entro 4 h da una reazione sistemica grave (anafilassi)) e a distanza di alcuni giorni (basale) per conferma/esclusione di reazione IgE mediata e Mastocitosi Sistemica.

GESTIONE DEI PAZIENTI CON IPERSENSIBILITÀ A FANS

Si applicano le regole generali della gestione dell’ipersensibilitàa che includono la cessazione immediata dell’assunzione del farmaco responsabile e l’assoluto evitamento in caso di conferma di ipersensibilità.

In tutti i pazienti con diagnosi confermata di ipersensibilità a FANS vanno indagati farmaci potenzialmente cross-reattivi e farmaci alternativi sicuri, confermati da test di tolleranza.

  • Per alcuni FANS è possibile la desensibilizzaione nel caso di indicazione necessaria ed insostituibile, per es, l’Aspirina nelle cardiopatie ischemiche per l’attività antiaggregante.

Il seguente algoritmo riassume il procedimento diagnostico:

 

 

Bibliografia:

1. https://www.issalute.it/

2. Mona Kidon et al “EAACI/ENDA Position Paper : Diagnosis and management of Hypersensitivity reactions to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in children and adolescents” . Pediatr Allergy Immunol. 2018;29 : 469-480.

3. Società italiana di Farmacologia (SIF) https://www.sifweb.org/

4. M. L. Kowalski et al. “Classification and pactical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs”. Allergy 2013;68 1219-1232.